O clipe de "Like a Prayer" foi dirigido pela diretora estadunidense Mary Lambert, com quem a artista já havia trabalho em vídeos musicais como "Like a Virgin" e "La Isla Bonita", e foi filmado nos estúdios Raleigh Studios, em Hollywood, Califórnia, e em San Pedro Hills em San Pedro, situado na mesma cidade. A cantora queria que o vídeo fosse mais provocante do que tudo o que ela já havia feito antes. Ela queria abordar o racismo no vídeo e que retratasse um casal mestiço, e também queria que as cruzes não fossem da Ku Klux Klan. No entanto, após uma maior reflexão, ela decidiu falar sobre um outro tema provocativo para manter conotações religiosas da canção.
É a história de uma menina que estava loucamente apaixonada por um homem negro, situado no Sul, com este caso de amor proibido inter-racial. E o cara por quem ela está apaixonada canta em um coral. Então, ela está obcecada por ele e vai à igreja todo o tempo. E, em seguida, isso se transforma em uma história maior, que era sobre o racismo e a intolerância. — Madonna comentando sobre o enredo do vídeo musical de Like a Prayer.
Lambert teve um aspecto visual diferente da canção em sua mente. Ela sentiu que era mais sobre o êxtase, especialmente uma coisa sexual, e de como se relacionava com o êxtase religioso. Ela ouviu a canção ao lado da cantora diversas vezes e chegou à conclusão de que a parte do êxtase religioso deveria ser incluída. A segunda trama do vídeo retrata a intérprete como testemunha de um assassinato e tornou-se o fator desencadeante na parte principal da trama. O ator Leon Robinson foi contratado para desempenhar o papel de um santo, que foi inspirado por Martin de Porres, padroeiro dos povos mestiços e todos aqueles que procuram a harmonia inter-racial.
O vídeo clipe foi filmado no mês de janeiro de 1989 durante quatro dias, com um dia extra usado para filmar novamente algumas das cenas. Originalmente, Lambert faria uma tomada com cenas da face, mãos e pés de Robinson para criar a estátua do santo, que seria usada como uma decoração. O ator só promulgou as cenas ao vivo. No entanto, depois da pós-produção do vídeo começar, Lambert descobriu que a estátua não se parecia com Leon, que foi convidado a voltar a filmar as respectivas cenas. Leon teve que agir como a estátua e usou uma maquiagem especial, pois ele tinha que ficar imóvel durante longos períodos de gravação e tomadas. O ator lembrou que ficar em pé como uma estátua era difícil, já que "em primeiro lugar, eu não percebi o quão é difícil ficar absolutamente alto e reto na parte de trás e não se mover. Em segundo lugar, como um artista, você tem essa energia e minhas necessidades aqui foram antítese total disso".
Aparentemente exausta, Madonna se deita em um banco da igreja e começa a sonhar que está a cair no espaço. De repente, ela é capturada por uma mulher, que a joga de costas para cima e lhe diz para fazer o que é certo. Ainda sonhando, Madonna retorna ao santo, que se torna o homem negro que tinha visto antes. Ele a beija na testa e deixa a igreja, quando ela pega uma faca e corta suas mãos, que começam a sangrar. Quando o refrão começa, a cena muda para Madonna cantando e dançando na frente de cruzes em chamas, como é visto ao lado. Nesse meio tempo, um coral da igreja canta em torno da cantora, que continua a dançar com eles. Madonna acorda, vai para a prisão e diz à polícia que o homem negro é inocente, que acaba por soltá-lo. O vídeo termina com a artista dançando na frente das cruzes em chamas, e, em seguida, todos os envolvidos no enredo se curvam e cortinas são vistas descendo.